一种新的免疫刺激物—海藻多糖

    如今，所有的动物生产都会用到疫苗。这是保护动物健康的一项重要技术，然而它会给养殖业者产生巨大的成本。因此，如何使“疾病预防性免疫策略的效率和收益最大化”显得非常重要。为达到这一目的，科学家们正不断探索新的方法。其中一种方法就是使用从海藻中提取的新分子，以帮助优化动物机体的天然防御系统以及其对免疫策略的应答反应。机体对病原体入侵的应答反应是建立在两种类型的免疫基础上的：即先天性免疫应答和适应性免疫应答或获得性免疫。

      1 先天性免疫力

      先天性免疫应答反应是动物机体抵御病原体入侵的第一道防线。它会被立即激活并快速发挥作用。所有动物均拥有这种免疫应答反应机制。动物机体不论何时遇到该病原体，它都是相同的。但是，机体的这种免疫机制不会对此感染因子产生记忆作用。此类免疫的作用机制取决于识别被多种病原体共有的分子模式，主要为病原体的膜组分 (多糖 - 蛋白复合物 )。能够引发先天性免疫应答反应的各种要素有：

      ●物理屏障 (黏膜、皮肤、黏液、绒毛等 )。

      ●吞噬细胞，如巨噬细胞。

      ●自然杀伤 (NK)细胞。

      ●某些细胞因子。它们可给机体传送危险警告信号。

      ●补体系统。

      ● Toll- 样受体 (TLR)。这是近年来才发现的一类膜受体家族。它们控制着传染性因子防御分子的表达水平 (通过效应细胞和激活适应性免疫系统直接或间接起作用 )。与先天性免疫应答反应有关的要素可通过产生效应细胞 (细胞因子等 )直接或间接性地作用于病原体。紧接着后者将会通过激活 T 细胞和 B 细胞而激发获得性免疫。

      2 获得性免疫

      与先天性免疫应答反应不同，获得性或适应性免疫应答反应仅脊椎动物才有。在首次接触到某种病原体(首次感染 )的过程中，它起着机体第二道防线的作用，它的激活需要花费一定的时间，即潜伏期 (表 1)。

      但是，这种免疫应答反应能对其遇到的病原体产生记忆，当机体再次接触到这些病原体时，它的潜伏期就会缩短很多，且免疫系统几乎在病原体入侵的同时做出反应。获得性免疫的特异性：它可以识别出已经遇到过的病原体的分子模式 (图 1)。

      有助于适应性免疫的各种要素如下：

      ● T 细胞；

      ● B 细胞；

      ●抗体；

      ●免疫球蛋白、Toll- 样受体 (TLR)、能产生抗体 (AB)的浆细胞 + 先天性免疫效应细胞的偶联辅助因子。

      3 海藻——免疫增强剂的一种新来源最近几年，越来越多的研究论文介绍了海藻多种生物学应用价值的前沿研究成果，尤其是免疫机理，主要关注其某些组分—含硫多糖。这些复杂的碳水化合物不会出现在陆生植物体内。它们被认为可通过多种尚不太清楚的途径影响动物的免疫系统。

      4 含硫多糖

      多糖是一类在结构上具有多样性的大分子物质，在自然界分布相对较广。多糖有简单形式的多糖和复杂形式的多糖二种。与蛋白质和核酸不同，多糖含有重复的结构，是单糖残基通过糖苷键连接在——起的糖链。因此，它们能够形成多聚物的链式结构，这种结构可以是同质的(同型多糖)，也可以不是同质的(异型多糖 )。简单形式的多糖是同型多糖，由一种类型的糖分子组成，实际上以线性方式联接在一起(如直链淀粉、糖原、纤维素 )。本质上，它们是结构性化合物，或是机体以容易释放的形式储存的能量物质。因为它们能够在每个组成单元的不同水平上建立联接，因此它们的结构可能会变得更为复杂，这使得其可在三维空间上生出很多分枝结构。这些是有分枝的同型多糖。

      5 多糖结构上的变异性

      核酸中的核苷酸以及蛋白质中的氨基酸仅能以一种方式相互联接，而寡糖和多糖中的单糖分子却可在多个位点上相互联接，从而形成多种类型的线性或分枝结构。例如，四种不同的单糖分子可能的排列组合数可得到高达 35 560 种独特的四聚糖，而四种氨基酸仅能形成 24 种不同的排列组合。这就解释了以下的事实，即在大分子中，多糖携带的生物学信息最大，因为它们具有最大的结构变异能力。另外，多数海洋多糖具有的特性之一是它们的多聚阴离子特性，这为它们提供了较强的化学反应性 (表 2)。

      在这些阴离子多糖中，大多数来自巨藻的阴离子多糖是含硫多糖：半乳糖聚糖 (琼脂、角叉菜胶 )、石莼聚糖，脱氧半乳糖聚糖。例如，石莼聚糖是一种水溶性多糖，可见于石莼目 (石莼属、浒苔属 )海藻中，以硫、鼠李糖、木糖和艾杜糖醛酸和葡萄糖醛酸为其主要的组分。石莼聚糖的结构显示出巨大的复杂性和变异性，

这与证实其具有大量寡糖重复结构模式相一致。已经报道的主要重复双糖单元是 3- 硫酸 - 石莼聚糖双糖醛酸，其含有葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸。另外，在 3- 硫酸 - 鼠李糖单元的联接处 /O-2 糖苷键处能发现含有含硫木糖 (代替艾杜糖醛酸和葡萄糖醛酸 )的多个重复模式。多糖结构上的这种巨大的变异性为其在高等生物中正确调节各种细胞 - 细胞间的相互作用提供了灵活性。特别是，硫酸化作用似乎有益于从海洋巨藻中获得的多糖上见到的各种生物活性。

      6 对动物免疫的影响

      研究显示，广泛分布于巨藻的含硫多糖具有抗感染 (抗病毒、抗菌、抗肿瘤 )、抗氧化、和抗血栓的活性，还具有免疫调节活性，表现为其具有能刺激免疫应答反应或控制免疫细胞活性以缓和炎症等不良作用的价值 (图 2)。

      海洋含硫多糖发挥作用的途径之一 (最近已经得到关注 )是其对 TLR(Toll- 样受体 )的激活作用。事实上，越来越多的研究证明，海藻多糖能通过结合识别受体 (即所谓的 PRR：模式识别受体 )来影响先天性免疫应答反应，例如包括且特别是巨噬细胞等吞噬细胞的甘露糖受体或 Toll- 样受体 (TLR)。Toll- 样受体 (TLRs)是一类跨膜蛋白，它可通过结合微生物的先天分子 (即所谓的病原体相关性分子模式，PAMPs)来检测出入侵的病原体。在 TLR 水平上的 PAMPs接触可引发级联反应，结果可诱发炎性反应基因的表达。在哺乳动物上，这些已经得到鉴定的受体按照从 I～ II的顺序进行了编号 (TLR I-TLR II)。通过接触它们各自的 PAMPs，TLR 能够特异性地激活信号通路，从而激活核因子 -κB(Nuclear Factor-kappa B，NF-κB)和活化因子蛋白 I (Activator Protein Ⅰ，API)转录因子 (可调节炎性细胞因子的表达，如 TNFα、TL-1 或 IL-6)。因此，现在看起来 TLR 在获得性免疫应答反应中起着关键作用，但是，其激活所产生的信号会导致其他大量细胞和免疫系统功能的激活，这使得它成为先天性免疫机制和获得性免疫的关键要素。作为 TLR 激活剂的某些含硫海藻多糖，它们所具有的活性可能是这些海洋多糖和细菌脂多糖 (LPS)之间在结构上有某种相似性的结果。细菌脂多糖是出现在细菌外膜表面上的一种结构性物质，可被细菌特异性识别因子所识别。尤其是，哺乳动物中的细菌脂多糖可被 TLR4 特异性地识别。

      7 潜在的应用

      可以得出结论，即海藻含有多糖形式的糖类，其中一些多糖——含硫多糖——是复杂的多聚阴离子结构物质，它们具有多种生物学特性。大量的研究证实，此类含硫多糖中的一部分，尤其是岩藻聚糖、角叉菜胶和石莼聚糖，具有某些炎性应答反应和免疫机制的作用。这些从海藻中提取的多糖经过鉴别和选择后，可用作刺激各种与机体防御有关的免疫机制，尤其是先天性免疫机制。在动物饲养和动物健康领域的潜在应用框架下，研究人员提出了两种非 - 排他性策略：

      ●定期连续地的摄入海藻多糖，目的是总体刺激机体的防御功能：通过定期地摄入海藻多糖而不进行免疫接种，可增强机体的防御状态。重复摄入可使机体的“基础”免疫系统得到发育，并可增强先天性免疫的防御功能。在预防策略的上、下游使用海藻多糖，可能有助于提高家畜个体或群体的免疫保护水平，同时也有助于更好地控制家畜的感染压力，预防传染性病原体的重复流行。

      ●在免疫计划框架下有的放矢地摄入海藻多糖：作为免疫计划的一部分，海藻多糖可以提高疫苗的免疫保护力。这无疑将能够为改善疫苗摄入量和免疫持久性提供机会，因而能够提高免疫预防计划的技术和经济性能。