海藻多糖的免疫调节作用及其在畜禽生产中的应用

    摘 要：在畜牧业生产中，抗生素发挥着抗病促生长的重要作用。然而，抗生素的大剂量长期使用也带来了细菌出现耐药性，畜禽肠道菌群失调、免疫力下降以及畜产品药物残留等负面影响。因此，寻求能够提高机体免疫功能、对环境无污染、在畜产品中无残留的抗生素替代品是当前畜禽养殖业亟待解决的迫切问题。海藻多糖是一种从海藻中提取出来的活性物质，其可以通过刺激淋巴细胞的增殖和分化，增强巨噬细胞的吞噬功能，促进细胞因子和抗体的产生等途径来实现对机体免疫系统的调节作用，因此在替代抗生素方面可以充当重要角色。本文就海藻多糖对调节畜禽机体免疫作用及其机理进行全面的综述。

    抗生素作为饲料添加剂使用在畜牧业上已有50多年历史，其对畜牧业的发展和进步发挥了极大的促进作用。但是，随着抗生素的超量添加和长期使用，带来的畜禽免疫力降低、耐药性增强、畜产品药物残留等弊端也日益突出。这些问题不但影响到畜牧业的可持续发展，同时也威胁着人类的健康。欧盟于2006年出台禁止在以促生长为目的在畜禽饲料中添加抗生素的法规。我国农业部也于 2015 年发布规定，宣布停止在食品动物中使用洛美沙星、培氟沙星、氧氟沙星和诺氟沙星等4种抗生素添加剂作为畜禽促生长剂。2017年则将限制使用对象增加了硫酸黏杆菌素。由此可见，随着畜牧业的发展和人民生活质量的不断上升，无抗饲料的研发和使用将会是未来畜牧业发展的必然趋势 。

    近年来，海洋生物的一些活性功能不断被证实，越来越多的研究人员开始把目光投向海洋生物 。多糖是海藻藻体的主要组成成分，具有多种活性功能，是海洋药物开发和研究的热点之一。据目前一些研究报道，海藻多糖在畜牧生产中对畜禽的生产性能、肠道健康、免疫力等方面都具有促进作用。但是，目前对海藻多糖在畜禽生产中的应用及其作用机理还处于探索阶段。本文就海藻多糖的免疫调节及其在畜禽生产中的应用情况进行综述。

    1 海藻与海藻多糖

    海藻是海洋生物资源的重要组成部分，是一种无根、茎、叶分化，含光合色素的自养植物，全世界的藻类约有3万多种。我国是世界上主要的海藻主产国之一，拥有丰富的海藻资源，产量占据世界海藻市场的50%以上。多糖是海藻中含量最为丰富的物质，同时也是其重要的组成成分，而海藻酸钠是其中最主要的多糖。海藻多糖是海藻中碳水化合物的总称，其种类繁多，来源广泛，是一种多组分化合物。海藻多糖的药用功能十分广泛，其在免疫调节、抗病毒、抗肿瘤、抗氧化等方面均具有显著的效果。

    2 海藻多糖对畜禽免疫系统的调节作用

    2.1 海藻多糖对免疫器官的调节作用

    免疫器官作为产生和贮藏免疫细胞的主要场所，它的发育会直接影响机体的免疫状态。有研究指出，向小鼠灌服300 mg/kg的海藻多糖，可以显著提高小鼠的脾脏指数，说明海藻多糖对小鼠脾脏具有调节作用 。在肉鸡试验中，通过饮水方式每天补充20 mg/kg的海藻多糖，可提高21~42 d 肉鸡免疫器官的免疫系数，尤其是脾脏免疫系数最为显著  。脾脏是B淋巴细胞的主要储存器官，如果脾脏免疫系数升高，则说明其对B淋巴细胞增殖具有促进作用，后来的研究已经证实海藻多糖具备促进淋巴细胞增殖的功能 。

    2.2 海藻多糖对免疫细胞的调节作用

    作为信号分子，多糖广泛参与了多种生理活动，如细胞间的受体与配体的识别、细胞间信号分子的传导等，同时还对细胞的增殖、分化及凋亡等一系列生理活动具有调节作用 。

    2.2.1 海藻多糖对巨噬细胞的调节作用

    多糖可以通过刺激巨噬细胞分泌免疫因子来改变宿主的免疫反应 。巨噬细胞是先天免疫的核心细胞，它可以对细胞进行固定和游离后对细胞残片和病原体进行吞噬，同时激活淋巴细胞或其他免疫细胞，使其对病原体作出应答。多糖在吞噬作用、抗原呈递、细胞因子分泌和NO生成中的重要作用近来被广泛关注。有学者指出，从海藻中提取的硫酸多糖可以刺激巨噬细胞增殖、PGE2和NO分泌，进而调节机体的免疫性能 。

    2.2.2 海藻多糖对淋巴细胞的调节作用

    研究报道，马尾藻多糖可以促进猪和鸡脾脏淋巴细胞增殖，并且通过调节细胞的NO、IFN-γ水平，提高免疫细胞的抗氧化能力和活性 ；螺旋藻多糖可以促进小鼠淋巴细胞的增殖并通过诱导IFN-γ的表达发挥免疫调节作用 。在研究中发现，向小鼠腹腔注射10 mg/kg的海藻多糖后，小鼠体内成熟CD细胞增多，从而提高小鼠机体的免疫力。另有研究指出，海藻多糖可以通过 EGFR、IGFR 和 TLRs 受体，AKT、NF-κB和 MAPKs信号通道来调节肠上皮细胞和淋巴细胞的增殖和分化。

    2.2.3 海藻多糖对红细胞的调节作用

    红细胞可以表达多种免疫分子，在机体的免疫调节中发挥着重要作用。采用红细胞免疫功能缺陷型模型，向大鼠腹腔注射200 mg/kg的海藻多糖后发现，海藻多糖对大鼠的红细胞免疫和自由基损伤有明显的改善作用。后来的研究还发现，当组织受到损害时，海藻多糖还可促进血小板的活化和黏附，参与凝血过程。

    2.2.4 海藻多糖对其它细胞的调节作用

   有研究指出，褐藻多糖硫酸酯可以有效的抑制人肺腺癌细胞A549的增殖、黏附与迁移，这种抑制作用主要是通过诱导TLR4调节肺癌细胞中的ROS和下游的PERK-ATF4-CHOP信号通道进而导致癌细胞凋亡来实现的 。同时有研究发现，褐藻多糖硫酸酯还可以通过调节胆碱能系统，减少氧化应激，保护神经PC12细胞凋亡和改善AD模型小鼠的学习记忆障碍 。

    3 海藻多糖在畜禽生产中的应用

    3.1 改善畜禽的生产性能

    海藻多糖作为一种天然绿色的植物性饲料添加剂，对动物具有一定的促生长作用，并降低料重比和提高饲粮消化率。研究发现，在哺乳母猪的饲粮中添加海藻多糖，其21 d断奶仔猪的平均日增重和料重比均得到显著改善。用海藻多糖替代部分乳糖，在低乳糖组和高乳糖组中分别添加0、2.8 g/kg的海藻多糖，结果表明，添加海藻多糖组仔猪的平均日增重、氮和总能的表观消化率均显著高于对照组，料肉比显著低于对照组。有人在肉鸡试验中获得了类似的试验结果，即在肉鸡的饲粮添加1.5%的海藻多糖，肉鸡6周龄出栏屠宰后的平均体重、屠宰率以及胸腿肌率与对照组相比显著提高，料肉比显著下降。此外，海藻多糖对仔猪的腹泻也有一定的抑制作用。在母猪哺乳期日粮中添加海藻多糖后，结果表明仔猪的腹泻率显著降低。

    海藻多糖提高畜禽生长性能的作用机理尚不清楚，目前有两种推测。一是通过调节肠道的菌群结构发挥作用。海藻多糖可借助生物颉颃作用抑制病原菌的黏附和定植，使大肠杆菌的数量减少，从而降低畜禽的腹泻率  。海藻多糖同时也可提高乳酸菌的数量，而乳酸菌分泌产生的糖苷酶可以进一步促进饲料的消化吸收和利用。二是通过改善肠道形态结构发挥作用。研究表明，饲粮中添加海藻多糖对仔猪小肠的绒毛高度提高具有促进作用，而小肠是畜禽消化和吸收养分的主要场所，小肠绒毛高度的增加，将使小肠对饲料养分的吸收面积和吸收效率得到有效提高。

    3.2 调节肠道菌群结构

    肠道是机体与外界接触最为密切的组织之一。肠道的菌群和肠道的黏膜共同构成一道保护屏障，阻止细菌和病毒的侵入。有研究指出，猪饲粮结构的变化可以影响其肠道微生物菌群结构定植  。饲粮中补充海藻多糖可以显著提高粪便中益生菌的数量，同时也减少了有害菌的数量。在妊娠107 d到仔猪26 d断奶的母猪饲粮中添加海藻多糖，可以显著降低断奶仔猪结肠中大肠杆菌的数量。多糖引起致病菌的减少可能是由于其具有抑制某些种类细菌的能力，并减少致病菌在肠道黏膜上的黏附和定植，也可能是因乳酸菌比例的提高，降低了肠道的pH值，那些对肠道敏感的细菌（如大肠杆菌、沙门氏菌）的生长随即受到限制，降低了有害菌的比例。

    3.3 对免疫的调节作用

    3.3.1 对免疫球蛋白的调节作用

    海藻多糖可以提高仔猪的体液免疫 。在妊娠107 d到26 d断奶的母猪饲粮中添加海藻多糖，发现泌乳母猪初乳中的IgA、IgG含量得到了显著提高。而新生仔猪血液中的IgG同母乳中的IgG是呈正相关的 。初乳中含有丰富的免疫球蛋白，可以使新生仔猪获得被动免疫，提高抵抗力。初乳中所有IgG都是来自于血清 。因此，当哺乳母猪初乳中免疫球蛋白含量增加，将在很大程度上避免因新生仔猪免疫力低下和病原体侵入等造成的仔猪死亡，从而减少经济损失。

    3.3.2 对免疫器官和白细胞的调节作用

    在1日龄肉杂鸡的饮水中添加20 mg/l的海藻多糖发现，海藻多糖组在21 d和42 d中都能显著提高免疫系数和白细胞数量。哺乳母猪饲粮中添加海藻多糖同样发现血液中的白细胞数量显著升高，白细胞作为机体血液中免疫细胞，其在免疫过程发挥着十分重要的作用，主要通过吞噬异物和产生抗体，抵抗病原体侵入等途径来实现对机体的保护作用。

    3.3.3 对免疫因子的调节作用

    大量研究表明，海藻多糖可以改善机体的免疫性能，通过刺激机体免疫细胞分泌细胞因子。免疫因子是由免疫细胞和非免疫细胞分泌的一种生物活性物质，是细胞间的信号传递分子，同时也参与机体的免疫应答。在哺乳母猪饲粮中添加海藻多糖，发现可以下调其后代断奶仔猪IL-1、IL-6基因的表达。IL-6是由机体的免疫细胞分泌产生，在炎症状态下都会上调  ，IL-6是大肠杆菌引起腹泻的经典细胞因子 。研究发现，用海藻多糖治疗LPS刺激后的断奶仔猪，可以显著的缓解由LPS刺激引起的TNF-α的大量的表达 。

    3.4 对黏蛋白的刺激作用

    肠道黏膜上皮中的杯状细胞可以向肠腔内分泌黏蛋白以润滑和保护肠道，构成肠道上皮表面的黏液系统。肠腔中的黏液层分为两层，内外黏液层相互配合既可以为微生物提供适宜的共生环境，同时又通过内黏液层的紧密超微结构阻止病原微生物的侵入，降低发病率 。 研究发现，在仔猪饲粮中添加600 mg/kg的海藻多糖可以显著提高结肠中MUC2和MUC4的表达量。日粮中的纤维、蛋白质和抗营养因子等因素均可影响黏蛋白的分泌和组成。海藻多糖作为一种可溶性的日粮纤维，是刺激肠道分泌黏蛋白的重要因素。当然，这还可能是因为肠道中菌群结构的变化，刺激了杯状细胞分泌黏蛋白，进而引起黏蛋白表达量增高。

    4 小结

    抗生素在畜牧业生产中的超量使用带来细菌耐药性、畜产品药物残留及畜禽免疫抑制等负面影响已引起人们的广泛关注。海藻多糖可以调控机体免疫应答反应，以增强机体免疫力和体抗病力。同时，还可以通过改善畜禽的肠道形态和菌群结构等方式来提高畜禽的生长性能，减少腹泻率。虽然其作用机制和适宜添加量还尚未明确，但是随着研究的不断深入，海藻多糖在畜牧业中作为绿色饲料添加剂替代或部分替代抗生素具有一定的可行性和广阔的应用前景。